小肠溃疡的发现率正不断提高,尚有部分小肠溃疡未能及时明

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导语：随着小肠镜等检查技术的发展，小肠溃疡的发现率正不断提高。除了常见的引起小肠溃疡的病因外，尚有部分小肠溃疡未能及时。其中有一类不明原因小肠溃疡可能存在前列腺素代谢受损的病理机制过程。

01常见引起小肠溃疡的病因有很多种，可称为“前列腺素相关性肠病”

随着内镜、气囊辅助小肠镜的发展，小肠溃疡的发现率在不断提高。常见引起小肠溃疡的病因有：（1）感染性：如巨细胞病毒、结核分枝杆菌、寄生虫等病原体引起；（2）药物性：如非甾体类抗炎药、氯化钾等；（3）肿瘤性：如间质瘤、淋巴瘤；（5）风湿性疾病：如白塞氏病；（6）血管性疾病：如缺血性肠病；（7）炎症性肠病：如克罗恩病等。

在内镜的辅助下，有些患者可以明确小肠溃疡的病因，但有相当一部分患者未能明确病因。不明原因小肠溃疡是一种排他性的诊断。近年来，基因检测手段对小肠溃疡的病因诊断有着极大的帮助，为临床医生完善了诊断小肠溃疡的方法。

这些与基因诊断相关的小肠溃疡性疾病主要有SCLO2A1基因相关慢性肠病（CEAS）、隐源性多灶性溃疡性狭窄性小肠炎（CMUSE）等。这两种疾病有可能存在前列腺素代谢受损的病理过程，类似于NSAIDs相关性溃疡，故有学者将这三种疾病称为“前列腺素相关性肠病”。

02深入了解3种不明原因小肠溃疡的诊治进展，帮助患者科学诊断疾病

1、SCLO2A1基因相关慢性肠病

SCLO2A1基因相关慢性肠病（CEAS）是一种以持续性血红蛋白及白蛋白丢失为特点的肠道疾病，原称为慢性不明原因小肠溃疡（CNSU）。年，通过在5名CNSU患者中进行全基因组测序，证实SCLO2A1基因的突变与本病相关，故提出一个更为适当的术语:SCLO2A1基因相关慢性肠病（CEAS）。

在关于家族史的研究中，一项日本研究发现在13名CEAS患者中有6名患者的父母亲存在近亲血缘关系，同样地，在另一项日本研究中发现46名CEAS患者中有13名患者父母存在近亲血缘关系。这提示在CEAS似乎在近亲结婚的后代中分离。

CEAS好发于女性，男女比例约为1:2.5。症状主要为贫血、腹痛、水肿、白蛋白丢失，同时炎症水平无明显升高。SCLO2A1基因编码一种前列腺素转运体，它的突变曾在原发性肥大性骨关节炎（PHO）报道过，所以有一部分的CEAS患者合并有杵状指，骨膜瘤，皮肤增厚。

CEAS溃疡主要发生于回肠，也可累及胃、十二指肠、空肠，而甚少发生于回肠末端。CEAS溃疡在内镜下和肉眼观察下的特征是多发性、圆形或偏心斜位、边缘离散的浅层病变，伴或不伴回肠狭窄。

组织学特征是：（1）独特的粘膜缺损，炎性浸润和纤维化程度低；（2）溃疡局限于粘膜及粘膜下层。除了基因分析、详细的临床病史、内镜及组织学特征外，尿液中前列腺素E代谢物水平也可能为CEAS的诊断及鉴别提供帮助。

2、CMUSE

CMUSE是一种罕见的小肠疾病，由Lindholmer于年首次报道。临床特征是好发于中青年，多表现为反复发作的贫血、腹痛和柏油样便，以浅表性溃疡、小肠黏膜下层增厚为特征，通常不累及结肠，无全身炎症反应。

其病因尚不明确，CUMSE可能与补体C2缺乏有关，可能是血管炎的一种。Fraile等报道CMUSE与X-连锁隐性网状色素障碍有关。多灶性小肠胶原降解紊乱可能在CMUSE的发病中起着至关重要的作用。

经过全基因组SNP纯合性定位和全外显子测序，发现一对兄妹的PLA2G4A基因纯合4bp的缺失，该基因编码cPLA2染色体，经过免疫荧光染色，发现与正常人的相比，在这对兄妹小肠粘膜上皮细胞中未检测到cPLA2-α。

CMUSE的诊断主要依靠病史、临床表现、影像学、内镜及组织病理学等。CMUSE的诊断要点:①持续性腹痛、胃肠道持续性隐匿性出血；②无全身炎症征象；③不明原因的小肠狭窄；④局限于黏膜及黏膜下层的浅表性溃疡。

3、NSAIDs

NSAIDs相关性溃疡是一种由非甾体类药物引起的肠道损伤，随着冠心病、风湿免疫性疾病等人群的增加，包括阿司匹林在内的非甾体类抗炎药有着越来越多的应用。非甾体类抗炎药（NSAIDs）通过抑制环氧合酶（COX）的活性从而使前列腺素（PG）合成减少，对消化道的损伤是其副作用之一。

在一项关于使用NSAIDs类药物超过三个月的类风湿性关节炎患者的横断面研究中，经胶囊内镜评估发现，有54%患者有中重度的小肠损伤。NSAIDs相关性溃疡临床表现轻重不一，轻者无明显临床症状，而重者可表现为消化道出血、穿孔、狭窄伴急性或亚急性梗阻症状，合并低蛋白血症和缺铁性贫血。

非甾体抗炎药引起的小肠粘膜损伤可表现为多种多样，包括小肠红斑、糜烂和圆形、椭圆形、不规则、圆形、纵向溃疡及膈膜样狭窄。NSAIDs引起小肠损伤的机制主要有以下几种：

（1）抑制COX和局部作用：由于PG通过上调粘膜血流和黏液分泌，调节肠道运动，在维持肠道完整性中也发挥着至关重要的作用，故COX抑制后的PG缺乏可导致小肠粘膜防御系统受损。而局部直接作用主要涉及到非甾体抗炎药被吸收到上皮细胞后对线粒体的作用。

非甾体抗炎药如吲哚美辛、阿司匹林、萘普生和吡罗西康使离体大鼠肝线粒体的氧化磷酸化脱偶，并抑制了偶联线粒体中的呼吸作用，从而引起粘膜损伤。COX抑制(PG缺乏)和氧化磷酸化解偶联导致的线粒体紊乱都被证明是诱发小肠溃疡的必要因素。

（2）肠杆菌和胆汁：由于COX抑制和对线粒体的局部作用，肠道通透性随着屏障功能的破坏而增加，从而促进肠道细菌和胆汁等肠腔损伤因子对小肠的侵袭。最近的研究表明，非甾体类抗炎药会引起小肠发生各种营养不良，虽然同时使某些革兰氏阳性菌（如梭状芽孢杆菌和肠球菌）增加，但所有细菌中，革兰氏阴性杆菌在引起小肠溃疡中起主要作用。

（3）革兰氏阴性

杆菌及其他因素引起免疫反应：TLR4和NLRP3炎性小体的激活也参与了小肠炎症反应。他们主要在小肠的巨噬细胞上表达，因此巨噬细胞介导的先天免疫系统的激活以及所引起的中性粒细胞浸润是非甾体抗炎药引起肠道溃疡的关键。

选择性COX-2抑制剂较非选择性的NSAIDs更少引起肠道损伤。米索前列醇对NSAIDs引起的小肠溃疡和糜烂有效。其他治疗手段还有抗生素、益生菌、抗细胞因子、胃粘膜保护药等。

结语：对比这三种引起小肠溃疡的病因，CEAS是由于SCLO2A1基因突变引起编码前列腺素转运体功能障碍，导致细胞摄取PG能力下降所致。这三种前列腺素相关性溃疡的临床过程更为缓慢，溃疡较浅，不常累及肌层，鲜有肠道外表现。而基因检测、免疫组化有助于其与克罗恩病的鉴别诊断。